Регистрация нового лекарственного средства

Регистрация нового лекарственного средства — первый шаг в процессе его вывода на фармацевтический рынок Российской Федерации. Эта процедура по сути дела является государственной экспертизой качества, эффективности и безопасности препарата, которая проводится для последующей выдачи разрешения на его медицинское применение.

В нашей стране процедура регистрации ЛС регулируется федеральным законом № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств» от 12.04.2010 и четырьмя поправками к нему: № 192-ФЗ от 27.07.2010, № 271-ФЗ от 11.10.2010, № 313-ФЗ от 29.11.2010, № 409-ФЗ от 06.12.2011. В конце прошлого года был принят Федеральный закон

закон РФ от 22 декабря 2014 г. N 429-ФЗ «О внесении изменений в Федеральный закон «Об обращении лекарственных средств». Часть вводимых им поправок вступит в силу с 1 июля 2015 года, часть — с 1 января 2016, а часть — больше, чем через год, то есть с 1 января 2017 года.

О том, какие изменения привнесут поправки в процедуру регистрации лекарственных средств, читателям сайта ЛАБМГМУ рассказывает директор по регистрации компании «ФАРМАРЕГ» Алена ЧОРИЧ.

— Алена Валентиновна, говоря о поправках к Федеральному закону «Об обращении лекарственных средств», на что надо в первую очередь обратить внимание?

— Прежде всего, необходимо договориться о терминах. Поэтому поправками вводятся обновленные определения основных понятий — «фармацевтическая субстанция», «биологические лекарственные препараты», «исследование биоэквивалентности», «фармаконадзор», «нежелательная реакция», «план управления рисками», «комплексная оценка фармпрепарата». Также вводятся новые понятия, такие как – «орфанные лекарственные препараты», «референтный (вместо оригинальный) и воспроизведенный лекарственный препарат», «терапевтическая эквивалентность», «биоаналог», «взаимозаменяемый препарат», «гомеопатический лекарственный препарат», «общий технический документ».

Даются также определения МНН, торгового названия лекарства, группировочного названия, поясняется, кто является владельцем регистрационного удостоверения, определяется понятие «выборочный контроль».

С 1 июля 2015 года расширяются полномочия органов федеральной исполнительной власти, которые получают право инспектировать производство, осуществлять фармаконадзор, утверждать новые правила надлежащей лабораторной практики, перечень лекарственных форм, разрабатывать типовые инструкции. Они также будут иметь право на досудебное закрытие сайтов розничной продажи дистанционным способом наркотических лекарственных препаратов.

Дополнительно в поправках описано, какие категории лекарственных препаратов подлежат регистрации, а какие — нет.

— Введено новое понятие — фармаконадзор. Можно об этом поподробнее?

— Фармаконадзор — это наблюдение за тем, как «ведет» себя новый препарат после регистрации. Ведь что происходит? Лекарственные препараты регистрируются и поступают в продажу. Но у некоторых пациентов они могут вызвать побочные реакции. Это надо контролировать, регистрировать и обобщать, чтобы проинформировать врачей о том, какие побочные эффекты возможны при применении того или иного препарата, а также внести изменения в «Инструкцию по медицинскому применению препарата», в раздел «Побочное действие». Эта обязанность не только государства, но и производителя, до недавнего времени законодательно не была прописана. Теперь, согласно поправкам в федеральный закон «Об обращении лекарственных средств» № 61-ФЗ, которые вводят понятие «фармаконадзор», принимается новая процедура выявления, оценки и профилактики побочных реакций при применении лекарственных препаратов. Предприятие, не внедрившее у себя соответствующие процедуры фармаконадзора, может быть лишено регистрационного удостоверения на лекарственный препарат.

В данный момент система мониторинга безопасности медикаментов делится на мониторинг в отношении зарегистрированных препаратов, находящихся в обращении, и на мониторинг безопасности препаратов в стадии разработки, проходящих клинические исследования. С введением поправок производитель обязан будет передавать информацию обо всех побочных действиях, выявленных после регистрации препаратов, в Росздравнадзор.

— Алена Валентиновна, с 1 июля этого года меняются этапы государственной регистрации, в частности, за ее рамки вынесены клинические исследования. Что это значит? Как это решение повлияет на процедуру в целом?

— На данный момент заявитель собирает очень объемный пакет документов, в том числе по клиническим испытаниям и контролю качества, чтобы подать его вместе с заявлением на госрегистрацию в Минздрав. Среди них много документов, которые на первом этапе экспертизы не нужны. Клинические исследования идут долго — год, два, а то и три года. Фармацевтическая часть регистрационного досье устаревает, производителю (заявителю) приходится ее обновлять.

Принято решение вынести клинические исследования за рамки госрегистрации. Это вовсе не значит, что они отменяются. Все сохраняется: и клинические исследования, и контроль качества, и экспертиза эффективности и безопасности. Но с 1 июля 2015 г заявитель будет подавать заявление на разрешение клинического исследования, чтобы доказать эффективность, безопасность нового препарата, его биоэквивалентность. А потом — когда клиническое исследование завершится и будут получены соответствующие документы, можно подавать заявление на госрегистрацию лекарственного препарата.

Также с 1 июля у нас вводится процедура экспертизы документов на определение, орфанный препарат или нет. Для орфанных препаратов нет специальной процедуры регистрации. А ведь они предназначаются для лечения редких заболеваний, которыми, бывает, болеет десять человек на всю страну. Чтобы провести клинические испытания этих препаратов порой не набрать больных. Поэтому у нас теперь будут приниматься результаты клинических исследований, проходивших за рубежом. Согласно поправкам, появляется возможность придать препарату статус орфанного. Производитель придет с документами, сдаст их на эту экспертизу. Если она подтвердит, что это орфанный препарат, для регистрации будет достаточно проведенных зарубежных клинических исследований, в случае если имеющиеся зарубежные исследования достаточны для подтверждения его эффективности и безопасности.

Итак, прежде всего заявитель собирает документы, чтобы получить разрешение на клиническое исследование. Затем он его проводит, а это, как мы уже сказали, процесс долгий. И когда он завершается, отчет о клинических испытаниях включается в регистрационное досье, которое подается на регистрацию. Так, кстати, было до 2010 года — сначала проводили клиническое исследование, потом подавали заявление на госрегистрацию, что было очень удобно и разумно. И очень хорошо, что теперь мы возвращаемся к этой практике.

— Вы употребили термин «общий технический документ». Это ведь тоже новое понятие?

— Да. Это одно из новшеств, которое вступает в силу с января 2016 года. Вводится понятие «Общий технический документ». Сейчас установлен список документов, а заявитель раскладывает их по собственному усмотрению, что усложняет работу экспертов, которые, получая документы, не знают, в каком разделе что искать.

За рубежом принято понятие CTD (Common Technical Documentation), согласно которому документы раскладываются в определенном порядке для подачи на государственную регистрацию. И в России теперь с 1 января 2016 года водится понятие «Общий технический документ», или регистрационное досье, где собраны в определенном порядке документы, подаваемые на регистрацию в Минздрав. В законе прописаны его основные части:

— административная

— химическая и фармацевтическая часть

— документы о доклинических исследованиях

— документы о клинических исследованиях.

— Это с точки зрения формы подачи документов, а с точки зрения содержания какие новшества?

— С 1 января 2016 года прежде, чем подать заявление на госрегистрацию препарата, нужно провести инспектирование зарубежной производственной площадки российскими специалистами. Поэтому, кстати, с 1 июля 2015 года в регистрационное досье включается согласие производителя на данную инспекцию.

Кроме того, с 1 января 2016 года в регистрационном досье будет необходим документ о системе фармаконадзора владельца регистрационного удостоверения, а также сертификат анализа именно на ту серию препарата, которая будет подана на экспертизу качества в рамках госрегистрации. Уточнено также, что каждая лекарственная форма подается на регистрацию в виде отдельного регистрационного досье.

В разделе «Химическо-фармацевтическая документация» не потребуется предоставление сертификата GMPна фармсубстанцию.

— Разве регистрация фармацевтических субстанций отменяется?

— Нет. Фармацевтические субстанции должны, как и раньше, проходить экспертизу. Вопрос возникает вот почему. На лекарственный препарат выдается регистрационное удостоверение, на фармсубстанцию с 2010 года — нет. Получается некоторое недоразумение: вроде нигде не указано, что фармсубстанция не регистрируется, но и регистрационного удостоверения на нее нет, а только решение о включении в государственный реестр. Теперь все приведено к порядку: указано, что проводится экспертиза и выдается решение о включении фармсубстанции в государственный реестр, что исключит формальные недоразумения.

— А что делается, чтобы упростить вывод на наш рынок воспроизведенных препаратов?

— С 1 января вводятся дополнительные категории лекарственных препаратов, для которых не нужно будет проводить клинические исследования. Если это воспроизведенный препарат, для него достаточно исследования биоэквивалентности. При регистрации воспроизведенных препаратов не нужно будет проводить клиническое исследование, если это водный раствор для парентерального введения, если он представляет собой газ, если это ушные и глазные капли (водные растворы), если препарат предназначен для местного применения и также это водный раствор.

Для воспроизведенных препаратов не нужно будет в обязательном порядке предоставлять результаты собственных доклинических исследований, достаточно хорошо обоснованного литературного обзора по имеющимся результатам.

Пройти по этому правилу и не проводить клинические исследования в РФ возможно только в том случае, если качественный и количественный состав предоставляемого на регистрацию воспроизведенного препарата идентичен референтному. Если состав вспомогательных веществ незначительно отличается, придется предоставлять доказательство того, что это незначительное отличие не влияет на фармакологические свойства воспроизведенного препарата. Мы предполагаем, что придется предоставлять результаты доклинических исследований в качестве доказательства, что свойства воспроизведенного препарата аналогичны референтному.

Вводится обязательство владельца регистрационного удостоверения на референтный препарат предоставлять производителям воспроизведенных препаратов образцы препарата для проведения клинических исследований. Это делается потому, что производители оригинальных препаратов стараются максимально компенсировать расходы (и немалые!), потраченные на разработку, исследования, регистрацию и ввод на рынок нового препарата. Теперь, хотя и за деньги, они обязаны предоставлять образцы.

Но учитывая интересы разработчиков, для защиты референтного препарата в течение четырех лет (для биоаналогов этот срок три года) воспроизведенный препарат теперь нельзя подавать на регистрацию. До недавнего времени можно было зарегистрировать препарат и ждать, пока закончится патент на оригинальный препарат.

— А какие новшества в процедуре регистрации?

— Процедура госрегистрации с 1 июля 2015 года будет длиться 160 рабочих дней — на 50 дней меньше, чем раньше. Экспертиза качества и отношения ожидаемой пользы к возможному риску длится 110 рабочих дней. Появляется возможность запросов, которые имеет право направлять Минздрав России заявителю (на это время срок госрегистрации приостанавливается). На предоставление образцов лекарственного препарата для контроля качества теперь для заявителя вводится срок 90 рабочих дней (сейчас три недели, это мало) со дня получения решения о направлении на экспертизу.

Уточняются категории препаратов, для которых проводится ускоренная процедура регистрации. Это орфанные, первые три воспроизведенных препарата и препараты, предназначенные исключительно для применения у детей.

Нельзя подавать на ускоренную процедуру биоаналоговые, референтные препараты (за исключением орфанных лекарственных препаратов), воспроизведенные препараты (за исключением первых трех поданных на регистрацию в качестве воспроизведенных препаратов).

Ускоренная процедура регистрации не означает снижения требований качества эффективности и безопасности, она проводится тщательно и отводится на нее 80 рабочих дней.

— Алена Валентиновна, вводится понятие взаимозаменяемость лекарственных препаратов, которая будет отражаться в госреестре лекарственных средств.

— У нас есть референтные (оригинальные) препараты и воспроизведенные. Чтобы врачу определить, является ли дженерик полноценной заменой того или иного референтного препарата, будет создан список препаратов с указанием торговых названий и фирм-производителей аналогов, соответствующих тому или иному референтному препарату. Взаимозаменяемость определяется на этапе госрегистрации. Решение принимается комиссией экспертов. Данные о взаимозаменяемости будут включены в госреестр лекарственных средств до 1 января 2018 года.

Препараты, поданные на регистрацию после 01 июля 2015 года, сразу будут включаться в этот список по результатам экспертизы. А вот с уже зарегистрированными препаратами большая работа предстоит.

— Поправками к закону предусматривается возможность получения дубликатов регистрационного удостоверения. Когда это положение вступит в силу?

— С 1 июля 2015 года можно будет их получить в течение 10 рабочих дней, что снимет проблемы при утере документа.

— Алена Валентиновна, можно ли при необходимости внести изменение в регистрационное удостоверение?

— С потребностью внесения изменений сталкивается любой производитель. Сейчас в законе просто прописана глава о внесении изменений. Препарат после первичной госрегистрации поступает в обращение на 5 лет. Потом требуется подтверждение регистрации и тогда уже выдается бессрочное регистрационное удостоверение. Если надо внести изменения — новые показания к применению появились, обнаружились неизвестные ранее побочные действия, поменялся производитель, производственная площадка, улучшили состав, решили поменять торговое названий, логотип — все это надо утверждать и вносить изменения в регистрационные документы.

Это регламентированная процедура, в которую с 1 января 2017 года тоже вносятся изменения, уточнения и дополнения. Итак, с 1 января 2017 года нельзя будет подтвердить госрегистрацию, если препарат не находился в обращении в России более трех лет. Таких случаев много. Часто случается, что держатели регистрационного удостоверения по каким-то причинам не выводят препарат на рынок, не поставляют. Теперь, если нет препарата в обращении — его могут исключить из госреестра. Как это будет отслеживаться для тех препаратов, которые зарегистрированы бессрочно, пока непонятно. А на те препараты, которые должны проходить подтверждение регистрации, необходимо будет с 1 июля 2015 г предоставлять документы о том, что он обращался и продавался в течение трех лет.

Раз уж мы заговорили о случаях, когда может быть отменена государственная регистрация, отметим также, что причиной может стать не только отсутствие препарата в обращении и отсутствие системы фармаконадзора, но и отказ от внесения в инструкцию по медицинскому применению данных о вновь выявленных побочных действиях.

Также с 1 января 2017 года производитель не сможет подать документы на внесение изменений, требующих экспертизу качества/эффективности и безопасности, если у него нет результатов инспекции зарубежной площадки.

Сейчас любое изменение утверждается МЗ на ранее чем за 90 рабочих дней, то есть 4 месяца. Теперь изменения, которые не требуют экспертизы, будут проходить утверждаться за 30 рабочих дней, а те, которым нужна экспертиза, — за 90 рабочих дней. Документы для подтверждения регистрации должны подаваться не ранее, чем за 180 рабочих дней до дня окончания срока действия регистрационного удостоверения. Сейчас этот срок не прописан. Фактически все подают за 4 месяца.

Для подтверждения госрегистрации также с 1 января 2017 года будет проходить только экспертиза отношения ожидаемой пользы к возможному риску. Срок ее сокращается до 60 рабочих дней. Контроль качества проводиться не будет.

— Алена Валентиновна, а вот представьте ситуацию. Процесс декларирования по старым документам прошел, а уже утвердили новые изменения. Или пришел на таможню препарат в старой упаковке. Как тут быть?

— Чтобы урегулировать подобные ситуации, и принята очень ожидаемая поправка к закону — введение переходного периода для препаратов, произведенных по ранее утвержденным документам после утверждения новых. Теперь вводится переходный период — на 180 рабочих дней после утверждения изменений. В течение этого времени производитель имеет право нарабатывать препарат по ранее действующим документам, выпускать его в обращение в течение 180 рабочих дней после утверждения изменений и продавать его до истечения срока годности. Это очень важно, нужно и ожидаемо.

— А будет ли меняться методика ценообразования на лекарственные препараты?

— В апреле 2015 года вступили в силу поправки к 61-ФЗ Об Обращении лекарственных средств, которые позволяют перерегистрированы цены на препараты из списка ЖВНЛП один раз в год — как для зарубежных препаратов, так и для отечественных. Заявление можно подать до октября текущего года, один раз в году.

Методика ценообразования разрабатывается Правительством и для 2015 года еще согласовывается.

— Что же дают нам все эти важные и нужные изменения к закону?

— Производитель будет внимательнее относиться к тому, какие препараты он регистрирует. Кроме того, как мы с вами увидели, многое в процедурах регистрации теперь описано в законе и приводится к порядку. Конечно, в любой переходный период довольно много трудностей возникает и недоразумений. Но благодаря тому, что данные поправки тщательно и длительно согласовывались со всеми участниками процесса регистрации (государственные органы, заявители, производители, разработчики), они очень помогут выстроить четкую очередность действий для специалистов по регистрации фарм.компаний и экспертов Минздрава России. Это даст возможность планировать точный срок регистрации, а значит и вывод новых лекарственных препаратов на рынок России.