А. Пивоварова. Синдром Ретта

Синдром Ретта (СР) представляет собой наследственное моногенное Х-сцепленное доминантное заболевание, в 95% вызываемое мутациями с потерей функции в гене MECP2, что вызывает выраженные структурные и функциональные изменения в синаптических связях и нарушения нейронной активности.

Заболевание носит спорадический характер, но возможны и семейные случаи (при гонадном мозаицизме у одного из родителей).

Распространенность составляет 1:9000 до 1:22000 среди лиц женского пола, у лиц мужского пола встречается значительно реже.

У мальчиков, имеющих сходные мутации с типичными мутациями у девочек с синдромом Ретта, наблюдается раннее начало заболевания с более тяжелыми клиническими проявлениями.

Клиническая форма заболевания развивается в направлении спектра перекрывающихся фенотипов с большой генетической гетерогенностью. Выделяют классическую форму, атипичные формы и «промежуточные», «стертые» формы. На сегодняшний день выявлено 90 новых генов,мутации в которых также приводят к развитию фенотипа с схожего с синдромом Ретта.

В 2010 году, после пересмотра были определены основные Диагностические критерии типичного СР. Если у ребенка присутствует регресс психоречевого развития, то для диагноза достаточно наличие четырех основных критериев:

- частичная или полная потеря приобретенных целенаправленных движений рук;
- частичная или полная потеря приобретенных навыков речи (экспрессивной);
- аномалии походки: нарушенная походка (диспраксия) или отсутствие способности ходить;
- стереотипные движения рук, такие как сжатие/сдавливание, хлопки/постукивание, сосание пальцев, моющие движения рук/автоматическое трение рук.

Критериями исключения являются:

- повреждение головного мозга в результате травмы (в пери- или постнатальном периоде), нейрометаболических болезней, тяжелой инфекции, формирующих неврологический дефицит
- нарушение психомоторного развития в первые 6 мес. жизни

Также необходимо помнить, что этот диагноз ставится и мальчикам, имеющим соответствующие критерии для диагностики этого синдрома.

Заболевание характеризуется стадийностью течения:

Стадия I (аутистическая):

- остановка психомоторного развития;

- регресс приобретенных целенаправленных движений рук;

- регресс навыков экспрессивной речи;

- развитие аутистического расстройства.

Стадия II – прогрессирование:

- стремительная утрата коммуникативных навыков, речи;

- утрата мелкой и крупной моторики;

- утрата способности к удерживанию в руках предметов;

- появление стереотипных движений верхних конечностей;

- гримасничанье, быстрое истощение реакции слежения глаз;

- имеется или развивается нарушение походки (диспраксия, атаксия), в некоторых случаях – отсутствие способности ходить

Cтадия III (псевдостационарная): в это время возможен частичный возврат утраченных навыков
Стадия IV - «тотального слабоумия»

Лечение до настоящего времени было возможно только симптоматическое.

14 марта 2023 года Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрен первый препарат для лечения синдрома Ретта у взрослых и детей в возрасте 2 лет и старше.

Пероральный раствор Daybue (трофинетид) (200 мг/мл), представляет собой синтетический аналог встречающейся в природе молекулы, известной как трипептид глицин-пролин-глутамат, являющийся пептидом инсулиноподобного фактора роста 1 (IGF-1). Препарат был разработан австралийской Neuren Pharmaceuticals, а в 2018 году был лицензирован в Северной Америке компанией Acadia Pharmaceuticals.

Препарат предназначен для лечения основных симптомов синдрома Ретта за счет потенциального снижения нейровоспаления и поддержки синаптической функции. IGF-1 вырабатывается нейронами и глиальными клетками головного мозга и имеет решающее значение как для нормального развития, так и для реакции на травмы и заболевания. Трофинетид подавляет выработку воспалительных цитокинов, ингибируя чрезмерную активацию микроглии и астроцитов и увеличивая количество доступного IGF-1, который может связываться с рецепторами IGF-1.

В исследовании оценивались изменения таких проявлений заболевания как общение, двигательная активность, судорожные приступы, движения рук, внимание, социальное взаимодействие (зрительный контакт), а так же нарушения дыхания. На фоне приема высокой дозы Трофинетида (200 мг/кг два раза в сутки), у пациентов наблюдалось статистически достоверное улучшение по сравнению с плацебо по трем показателям: поведение (опросник синдрома Ретта (RSBQ), общее клиническое улучшение (опросники - CGI-I и RTT-Clinician), а так же специфические для предметной области проблемы (визуальная аналоговая шкала (RTT-DSC-VAS).

Пациенты принимают Daybue перорально или через гастростому. Рекомендуемая доза зависит от веса пациента. Daybue принимают два раза в день, утром и вечером, независимо от приема пищи. Наиболее частые побочные реакции, возникающие по крайней мере у 10% пациентов, получавших Daybue, и в два раза чаще, чем у плацебо, включали диарею (81%) и рвоту (27%), Реже отмечены такие нежелательные явления как лихорадка (9%), судороги (9%), тревожность (8%), снижение аппетита (8%), утомляемость (8%) и назофарингит (5%).

Jeffrey L Neul, Alan K Percy, Timothy A Benke, Elizabeth M Berry-Kravis, Daniel G Glaze, Sarika U Peters, Nancy E Jones, James M Youakim. Design and outcome measures of LAVENDER, a phase 3 study of trofinetide for Rett syndrome. Contemp Clin Trials. 2022 Mar;114:106704. doi: 10.1016/j.cct.2022.106704. Epub 2022 Feb 8

Скачать файл в формате PDF: А. Пивоварова. Синдром Ретта.